近日，鄭州大學醫學科學院與鄭州大學人民醫院合作，在國際著名學術期刊《科學進展》（Science Advances）在線發表題為“LncRNA GIRGL drives CAPRIN1-mediated phase separation to suppress Glutaminase-1 translation under glutamine deprivation”的研究論文。吳緬、張莉蓉和邵鳳民是本文的共同通訊作者，鄭州大學人民醫院王瑞杰和曹蕾菥為該論文的共同第一作者。

腫瘤細胞在面對微環境中各種不同的壓力時，往往會通過代謝重編程這一策略來進行調整和適應。在過去的十年中，如何利用腫瘤細胞的代謝重編程去針對性地治療癌癥成為腫瘤代謝研究的一個重要方向。許多腫瘤對非必需氨基酸谷氨酰胺表現出強烈的成癮性，因此，長時間缺乏谷氨酰胺會導致腫瘤死亡。但腫瘤也不會束手待斃，會及時有效地調整它的代謝通路和機制。谷氨酰胺酶-1 (GLS1)是谷氨酰胺轉化為谷氨酸的關鍵酶，在谷氨酰胺缺乏的條件下，GLS1酶的水平會下調。但是，谷氨酰胺酶-1水平是如何變少的，其調節機制在很大程度上是未知的。

鄭州大學醫學科學院與鄭州大學人民醫院的科研人員發現了一個稱為GIRGL(Glutamine Insufficiency Regulator of Glutaminase LncRNA)的lncRNA，它調控了谷氨酰胺缺失條件下GLS1的表達下降。谷氨酰胺缺失條件下，轉錄因子c-Jun首先被激活并促進GIRGL的轉錄； 同時RNA結合蛋白HuR的表達減少， 進而抑制了HuR/Ago2類似RISC的降解功能，在mRNA水平穩定了GIRGL。二者共同作用導致了GIRGL的表達上調。GIRGL通過促進CAPRIN1的二聚化，使CAPRIN1更多地結合在GLS1 mRNA上，阻止了GLS1蛋白翻譯。 CAPRIN1是一種RNA結合蛋白，其通過液-液相分離參與應激顆粒（Stress Granule， SG)的形成。長非編碼RNA GIRGL促進GIRGL-CAPRIN1-GLS1 mRNA 復合物的相分離來阻止GLS1 mRNA的翻譯。在谷氨酰胺缺乏的情況下，GIRGL的表達上調，降低了谷氨酰胺酶-1的水平，延長了腫瘤存活時間。腫瘤利用非編碼RNA通過相分離這樣一種代謝重編程的機制來適應谷氨酰胺不足的不利環境，還是屬于這一領域的首次報道。進一步的實驗表明，GIRGL能夠抑制細胞的增殖和裸鼠成瘤能力，這意味著GIRGL具有潛在的抑癌效應，可能成為一個潛在的腫瘤代謝治療靶點。

該研究得到了清華大學江鵬教授課題組的大力支持，并獲得了國家自然科學基金委和鄭州大學人民醫院科研經費資助。

論文鏈接：https://advances.sciencemag.org/content/7/13/eabe5708